2 第2章：药物效应动力学和药物受体 C.可逆性拮抗剂 药物与部分激 1.竞争性拮抗剂(competitive上竞争性拮抗剂与激动剂 动剂合用 作用于相同的受体结合部位，因此与激动剂竞争受体的 药物与非竞争 药物与竞争 结合（图2.8）。竞争性持抗剂使量效曲线右移，削弱药 性拮抗剂合用 指抗剂合用 物的作用。该作用与竞争性抑制剂抑制酶催化反应类 药物单用 似。 2.非竞争性拮抗剂(noncompetitive:非竞争性拮抗剂 阻止激动剂与受体的结合或激动剂激活受体。非竞争性 持抗剂使最大效应降低，与酶催化反应中的非竞争性抑 制剂类似。 药物浓度 3.部分激动剂(partial agonist:部分激动剂阻止激动剂 单用或有非竞 有音争性枯 与受体结合但产生比完全激动剂弱的效应。部分激动剂 争性拮抗粉 抗剂时，药 与受体亲和力可以和激动剂相同、较强或较弱。 时 药物的 的ED0 V.治疗指数 有部分激动剂 时药物的ED 药物的治疗指数是药物在群体中产生毒性的剂量与产生治 疗效应的剂量之比。 围2.8 持抗剂对城效曲线的响 药物的治疗指数=毒性剂量/效应剂量 因此治疗指数可判断药物的安全性，因为数值大说明效应 量与毒性量间的范围很宽 A.治疗指数的测定 治疗指数是根据各种剂量下，药物效应与毒性发生的 频率来确定。例如图2.9所示，口服抗凝药华法林（见199 页)治疗指数较窄，而抗病原微生物药青霉素（见297页）》 治疗指数较宽。 1.华法林（低治疗指数的例子）Warfarin(example of a drug with a small therapeutic:随着华法林药物剂量 的增加，产牛疗效的病人增名。（该药理想的效应是付 凝血酶原时间增加20%)直到最后所有的病人都见效 (见图2.9A)。然而，华法林高剂量时出现毒性，也就 是高度抗凝导致出血。注意当治疗指数很低时，有可能 发生效应和毒性浓度范围重叠，即有些病人出血而其他 病人的凝血酶原时间延长20%。因此病人对药物反应 的差异最有可能发生在药物治疗指数很窄的情况，因为 ·见26页关于此内容其他书籍的信息链接
23 有效浓度和中毒浓度相似。低治疗指数的药物，药物的 剂量至关重要，是那些在治疗过程中很可能产生生物不 等效性的药物（见第7页）。 2.青需素（高治疗指数的例子）Penicillin(example of a drug with a large therapeutic上对于治疗指数很高的药 A华法林：小治疗指数 物如青霉素（见图2.9B),用药安全而且服药量通常超 过（约超过10%）最低有效量。这种情况下，生物利用 度对治疗作用的影响不是太大。 治疗窗 VL.药物的消除 不良反后 药物可以通过多种途径从体内消除，最重要的途径是经肾 脏随尿液排出。其他途径包括胆汁、小肠、肺或哺乳母亲的奶 汁。肾衰竭的病人若进行体外肾透析就会排出小分子物质（如 血浆药物对数浓度（任 意单位) 药物)。 A.药物经肾消除 B青霉素：大治疗指数 1.肾小球滤过作用(glomerular filtration:药物通过肾动 脉，分支形成肾小球毛细血管丛，进入肾脏。肾小球滤 过液中的游离药物（未与白蛋白结合）从毛细血管间隙 治疗窗 流入管腔（图2.10）。肾小球滤过率(GFR=125ml/min) 大约肾血流的20%(RPF=600ml/mim)。脂溶性和pH不 会影响药物进人肾小球滤过液。 2.近曲小管分泌(proximal tubular secretion:未转运至 肾小球滤液的药物通过闹绕近曲小管管腔的毛细血管丛 的输出小动脉离开肾小球。药物的排泄主要在近曲小管 血浆药物对数浓度（任意单位） 依靠两种耗能的主动转运过程完成，一种针对阴离子 (如弱酸的去质子化形式)，一种针对阳离子（如弱碱的 图2.g 质子化形式)。两种转运系统的特异性都很低，可以转 对药物血浆水平发生反应的病人累 运许多化合物，因此在每种系统中都会出现药物竞争载 计百分率。 体的情况（如417页的丙磺舒）。注：早产儿或新生儿 肾小管分泌机制不完全，因此会有某些药物滞留体内] 3.远曲小管重吸收(distal tubular reabsorption:当药物 移动到远曲小管时，其浓度会增加并超出管周间隙的浓 度。如果药物不带电，它就会从肾脏管腔重新分布到体 循环。调节尿液的pH可增加管腔内药物的离子化程度， 以减少药物重吸收，增加药物的清除。例如，若病人服 用苯巴比妥过量可给予碳酸氢钠碱化尿液，维持药物的 离子化形式因而诚少重吸收。如果药物是弱碱，用
24 第2章：药物效应动力学和药物受体 NH,C酸化尿液，促使药物质子化以增加药物的清 除。该过程称为“离子陷阱”。 4.药物代谢的作用(role of drug metabolism:大多 ①游离药物进入肾 数药物是脂溶性的，并且当滤过液中的药物浓度高 小球电过液 于管周间隙浓度，药物就会扩散出肾脏管腔。为了 减少重吸收，可通过体内两种反应极化药物：工相 反应（见13页），加人羟基或消除羟基、羧基和氨 基等障碍基团；Ⅱ相反应（见14页），与硫酸、甘 氨酸或葡糖醛酸结合增加药物的极性。结合物是离 2主动分泌 曲 子，并且带电分子不可能扩散出肾脏管腔（图 小管 2.11)。 亨利袢 B.药物通过肾脏清除的定量分析 血浆清除率表示为单位时间内所有药物被移出的血 浆容积，例如ml/min。清除率等于肾血流量乘以移出 3经浓集的脂 远曲小管 率，因与时间无关，所以清除率是常数。 溶性，非离子 化药物被动 1,移出率(extraction ratio:是指药物从肾脏动脉到 重吸收以致 集合管 静脉血药浓度的降低程度。药物进入肾脏的浓度是 管腔内的浓 C,离开肾脏的浓度是C2。移出率=C/C, 度比血答周 隙高得多 2.排泄率(excretion rate上 排泄率=（清除率）×（血药浓度》 离子化、脂不溶性药 mg/min ml/min mg/ml 物进入尿液 药物清除一般遵循一级动力学反应，血浆药物 浓度随时间呈指数降低。排泄率可用来测定药物的 图2.10 半衰期（药物浓度从C降至1/2C的时间）。 药物经肾排泄。 t=ln0.5/ke=0.693V/CL C.体内总清除率 体内（系统）总清除率(CL)是体内各代谢和消 除器官清除之和。肾脏是主要的排泄器官。然而，肝脏 也通过代谢和（或）排泄至胆汁参与药物的消除。肾衰 竭病人有时可利用这种清除途径将药物排泄到小肠和粪 便，而不通过肾脏。有些药物还可通过肝肠循环重吸 收，因而延长半衰期。总清除率可通过以下公式计算： CL=CL肝+CL+CL肺+CL
25 事实上，无法测定和统计这些单个清除。但总清除可从稳态 方程得到（见18页）： CL a =k.V. D.分布容积和药物的半衰期 药物的半衰期与清除率成反比而与分布容积成正比。 近曲小管 tz=0.693Va/CLa 公式说明随浓度增加，药物半衰期延长。分布容积越大 李利 药物在胞浆外的量越多，也就难以从肾脏排泄或经肝脏代谢。 导致半衰期延长的临床表现 远曲小管 病人的病理状态会使半衰期发生变化，因此必须调整剂 量。预测哪些病人半衰期可能改变非常重要。以下疾病状态 脂溶性、非离子化药 使半衰期延长： 物的被动重吸收 1肾血流量降低，例如心源性休克、心力衰竭或出血 药物 2.合并应用的药物将第一个药物从白蛋白置换下来，因此增 相和相 加第一个药物的分布容积 代谢 离子化或极 3.肾脏疾病使移出率下降。 化代谢产物 4.肝脏代谢功能下降，例如其他药物抑制生物转化或肝硬化 导致肝功能不全 图2.11 药物代谢对远曲小管重吸收的影响。 练习题 选择一个正确答案 正确答案，D,经过33个半意期后药物可 2.1半衰期为12小时的药物连续静脉注射，经过多长时间血 达稳态浓度的90%，即3.3乘以12约等于 药浓度达到稳态浓度的90%？ 40小时。 A.18小时 B.24小时 C.30小时 D.40小时 E.90小时
26 2.2以下何种情况导致药物稳态浓度成倍增加？ 2.4以下哪项最接近以4 mng/min注射产生6mgL稳态 A.注射速度加倍 浓度时药物的清除率？ B.注射速度不变，但负荷剂量加倍 A.67ml/min C.注射速度加倍，注射浓度也加倍 B.132 ml/min D.注射速度提高三倍 C.300 ml/min E.注射速度增加四倍 D.667 ml/min 正确答案：A。药物的稳态浓度与注射速度成正 E.1200 ml/min 比。增加负荷剂量使药物浓度暂时增加，但稳态 正确答案：D。清除率是所有药物在一定时间 浓度维持不变。注射速度和剂量都加倍将导致到 (分钟)内消除的血浆容积。在稳定状态，排洲 物稳态浓度增加40%。3倍或4倍的增加使稳态 速度=注射速度=4 mg/min。因此，清除 浓度增加30%~40%。 (ml/min)=排泄率(m/min)/血药浓度(mg/ 4mg/ml/(0.006mg/ml)-667 ml/min 2.3以下哪种表述正确 A.如果10mgA药与100mgB药产生相同的效应， 2.5抗病原微生物药四环素剂量为250mg时发挥治疗 A药比B药更有效 作用。四环素的tn是8小时。以下何者是正确 B.效能越大，效价越高 的注射速度？ C.对于药物的选择，效价通常比效能更重要 A.7mg/h D.竞争性拮抗剂使EDm增加 B.12 mg/h E。治疗指数大的药物，最有可能在不同的个体 C.22 mg/h 中产生药物反应的差异性 D.37 mg/h 正确答案：D。竞争性精抗剂存在时，必须增加 E.45 mg/h 药物浓度才能产生某种效应。效能和效价独立变 正确答案：C。正确的注射速度是R=KVC 化，而且所获得的最大反应常比达到它所需的药 K=0.69/t2=0.69/8小时=0.086h1:因此.四环素清 量重要。例如，选项A,未提供A药效能的信 除的瞬时速度是8.6%/小时，而不管体内药量 息，所以只能说A药比B药有更高的效价。临 多少。(V,C=体内总药量)当体内药量为250m 床上当有效量与中毒量差异不大时病人间药效动 时，消除速度是250mg×8.69%/小时=250×0.0 力学的差异更为重要，正如治疗指数较小的药 h-21.5m吧ho 物。 Bey(第二饭)4移页对于与底物相互作用的 见Bxhm（第二版）53所对于需化反最大速 见 (第二版)54,56页对于化反应的竞 争性和非克争性抑制的讨论