17 第2章： 药物效应动力学和药物受体 1.概述 药效动力学定义为药物通过各种给药途径（最常见的给药途径 是静脉注射和定量、定时的口服，如每4小时一片)服用后，体内 总药量和血药浓度随时间依赖性的变化。第一章所讲的药物体内过 程的相互作用决定了药物的药效动力学。了解药效动力学的意义不 仅在于确定影响药物浓度和持续时间的因素，而且可以帮助我们更 好地发挥潜在毒性较大的药物的治疗作用。[注：以下的讨论是假设 给药后，药物分布在单室模型。事实上，大多数药物平衡分布于二 到三室模型中，因而表现出混合动力学过程。然而简单的模型更容 易讲清概念] 川.静脉注射的动力学 对于连续静脉注射，药物进人体内的速率是恒定的。大多数情 况下，药物以一级动力学反应消除，即单位时间内药物恒比消除。 因此，药物离开体内的速率随血浆药物浓度的增加而增加，并且在 每个时间点上均与血浆药物浓度成正比。 A.稳定状态血药浓度 静脉注射开始后，血药浓度逐渐上升直到药物从体内清除 速度与输入速度达到平衡，便达到血药浓度不变的稳定状态。 [注：药物体内清除速率=(CL,)(C),CL,是总体内清除（见24 页，C表示血药浓度]关于达到稳定状态有两个问题需要注意。 图2.1 第一，药物注射速率与达稳态或平台的血药浓度的相关性如何？ 在稳定状态，输人（输注速率）等于 第二，多长时间达到所需稳态浓度？ 输出（消除速率）
18 第2章：药物效应动力学和药物受体 B.药物注射速度对稳态浓度的影响 注意：加快输注速率也不 当药物消除速度与给药速度相等时血药浓度便达到稳 会改变达到稳定状态的时 定状态，表达方程为 间：只有稳态浓度，Cs,改 Cs=Rok.V-Ro/CL 疹了 C=药物的稳态浓度 稳态区 R=注射速率（如mg/min) K=药物清除的一级速率常数 高输注速率 V=分布容积 (2倍R.mg/min） CL,=总体内清除（见24页） 低输注速率」 大多数呈线性动力学过程的药物k,、CL,和V,均为常 (R.mg/min 数，C与R。成正比，即稳态血药浓度与注射速率成正比。 开始输注时间 例如，若注射速率加倍，最后达到稳定状态的血药浓度也 加倍（图2.2）。而且稳态浓度与药物清除CL,成反比。因 图22 此任何使洁除隆低的因素如肝、肾疾病，均会增加药物注 注射速度对血浆药物稳态浓度的影响。 射后的稳态浓度（假设V:保持恒定）。 (凡=注射速度) C.达到稳态浓度的时间 注射开始后，药物浓度从0上升至达稳态浓度C(图 2.3)。通过一级动力学反应可计算趋向稳态的分级速率。 1.指数方式达到稳态浓度(exponential approach to steady state):达稳态的速率常数是药物体内清除的 速率常数k。因此，当注射时间=ta时，可发现药物 浓度为稳态浓度的50%，因为半衰期ta是药物浓度改 变50%所需时间。再过一个半衰期后药物浓度达C=的 75%(见图2.3)。在3.3个半衰期后药物浓度达稳态浓 度的90%。方便起见，可推测4个半衰期后药物浓度 达稳态浓度。 2.药物注射速度的影响(effect of the rate of drug infu- sion小：唯一影响药物达稳态速率的因素是tn或k. 并日速率只受到影响半赛期的因素所影响。法稳态读 率不受注射药物速率影响。尽管加快注射药物的速率 会增加药物达到任何指定血浆浓度的速率，但它不会 影响达到最终稳态浓度所需时间。这是因为药物的稳 态浓度直接随注射速度加快而上升（见图2.2）
19 一注射开始 一注射停止 开始洗脱 稳态浓度 药物洗脱量是与注射 过程相同的时间常数 的指数。例如，在a时 药物浓度下降到稳 浓度的50% 33t1a 在tn时达到50% 时间 的稳态浓度 3.3t 在33个号时达到 90%的稳态浓度 图23 达血浆稳态浓度的速度。 3.注射停止后药物浓度下降的速率(rate of drug decline when the infusior is stopped上注射停止后，药物浓度在与达稳态浓度相同的时间过程内 降低至零（见图2.3） 4.负荷剂量(loading dose):临床上不希望延迟达到所需血药浓度的时 间。因此当单一剂量迅速达到所期望的血药浓度时，可补充负荷剂量以 维持稳态水平（维持剂量）。一般而言，负荷量可通过如下公式计算： 负荷量=(V)×(所期望的稳态血浆浓度) 川.固定剂量，固定时间间隔用药方式的动力学 通常定量而不连续的注射方式更为方便。然而，以固定的剂量，在固定的时 间间隔内给药会导致循环中药物浓度随时间波动。 A.单次静脉注射 为简化步骤，假设药物注射后迅速分布至单室模型。由于药物通常以一 级动力学方式消除，因此循环中药物浓度随时间成指数降低（图2.4）。[注 ta与用药量无关]
20 第2章：药物效应动力学和药物受体 B.多次静脉注射 注射100mg 若以固定的时间间隔重复给药，血药浓度会增加至 稳态（图2.5）。由于大多数药物是以小于5个半衰期的 时间间隔给子，并且随时间呈指数消除，第一次所给的 药物在第二次给药时仍残留在体内，第二次给予的药物 在第三次给药时也残留在体内，依次类推。因此，药物 在体内逐渐积累，直到在给药间隔内药物排出的速率正 好与服药速率平衡，也就达到了稳定状态 1.给药频率的影响(effect of dosing frequency:血药 药物的半衰期与 浓度在均值附近波动。因此采用小剂量并缩短给药间 服药量无关 隔，药物浓度波动的幅度便会缩小。然而，药物的稳 态浓度和达稳态速率不受给药频率的影响。 2.不同剂量达稳态浓度的例子(example of achieve- 图2.4 药物单次静脉注射对血药浓度的影响 ment of steady state using different dosage regi- mens:图2.5曲线B显示当给病人静脉注射1g药物 时体内药量，而且在与半衰期相同的时间间隔内重复 给药。第一次给药后，第二次给药时体内存留05单 两个单位的药物 个单位的药 位药物。第二次给药后，第三次给药时体内留有0.75 单位药物。给药期间药物浓度的最低值进行性增加并 天注射一次 趋于1.00单位，而最高值也会逐步增加并接近2.00 单位。因此在稳定状态，给药间期丢失1.00单位的药 物的速度正好与服用药物的速度完全相符，也就是 进来”的速度等于“出去”的速度。在静脉注射的 例子（见18页）中，3.3个半衰期后可达到稳态浓度 的90%。 每天两单位的药物连续输过 C.口服给药 对于门诊病例大多数药物都定时、定量口服，例如 固定剂量每日1、2或3次。相比静脉注射，口服药物吸 收慢且血浆药物浓度受到吸收速度和药物消除速度的影 响（图2.6）。 快速注射 V.量-效关系 图2.5 输注药物(A)、一天两次(B)或一天一次 (C)血药浓度的预测。模型假设药物在单 A.受体 个人体模型迅速混合而且a是12小时。 受体是存在于细胞表面或细胞内，可与药物结合并 介导药理作用的特异性大分子靶点。药物可与酶（如甲
21 氧苄氨嘧啶抑制二氢叶酸还原酶，294页)，核酸（如放线菌 素D抑制转录过程，384页)或膜受体（如乙酰胆碱改变细 重复周定剂量 胞膜通透性)相互作用。每个例子中，药物与受体结合形成 口服重复给药引起与药物吸收和 复合物，并产生生物效应，反应强度与复合物数量成正比： 除有关的血药浓度波动 药物+受体→药物-受体复合物→效应 这个概念与酶和底物'或抗原和抗体复合物的形成有密 切的联系：这些相互作用有许多共同之处，其中最值得注意 2.0 的可能是特异性。然而，受体不仅有识别配体（药物）的能 力，而且可通过诱导构向的改变或生化反应，耦联或转导这 种结合而产生效应。[注：大多数药物的分子特性尚不清楚。 一些药物的作用不能被特异性受体介导，但依赖于非特异性 的化学或物理作用。例如，麻醉气体（见112页）可能是通 过改变细胞膜的结构而发挥作用] B.逐级量-效曲线 激动剂是可与受体结合并产生效应的化合物。药物效应 单次固定剂量 的强度取决于受体部位的药物浓度，同时它又受药物剂量以 口服单次给药后出现个血药的 及药物的特性如吸收速度、分布和代谢影响。药物效应可以 浓度随后是药物水平的持续下 根据效应强度与剂量的对数曲线，即逐级剂量效应曲线来分 析（图2.7） 图2.6 1.效能(efficacy:效能是药物产生的最大效应。它决定 重复口服给药血药浓度的预测 于药物-受体复合物的数量以及受体活化后产生细胞内 作用的效率。[注：某些化合物可以与受体结合，但不 定能产生效应。因此可以说它具有零效能，并可作为持 A药比B药 抗剂 但效能相同 C药强度和效 2.效价(potency:效价也称为有效的剂量浓度，是指产 能比A药或B 生某种效应所需的药物剂量。产生效应所需剂量越低 齿低 药物作用越强。效价通常以产生最大效应的50%的剂量 来表示，如EDm(见图2.7)。ED低的药物其作用强于 ED高的药物。受体与药物的亲和力(K)是决定效价 B药 的主要因素。然而效能比效价更重要，因为它侧重药物 的效应。（例如，可能由于某种病理原因，效价较强的 药物不能以足够的浓度到达受体部位) 药物对数浓 3.量-效曲线的斜率(slope of the dose-.-response curve片 药物不同，量一效曲线的中点斜率就不同。斜率大，说 A药ED AB药ED 明剂量的较小变化会产生较大的效应。 图2.7 效价和效能不同的药物的典型量效曲线 EDm=50%反应的剂量。 :见26页关于此内容其他书籍的信息链接