12 第1章：药物的吸收、分布和消除 1.I类药物(class I drugs:如果药物剂量低于白 蛋白结合力，剂量与结合力比值就很低。蛋白结 合位点超过药量，并且药物结合部分比例非常高。 A1类药物：剂量比可结合位点少 这就是1类药物，临床大多数药物都属于此类。 2.Ⅱ类药物(class‖drugs上这类药物的剂量大大 超过白蛋白结合部位。药物剂量与结合力比值较 高，因此有较高比例的药物不能与白蛋白结合而 白蛋白 、药物 以游离状态存在。 大多数药物分子 3.药物取代的临床重要性(clinical importance of 与白蛋白结合： drug dispacement:药物的分类非常重要，特别 因此游离药物浓度低。 是给正在服用1类药物如甲苯磺丁脲的病人同时 B川类药物：剂量比可结合位点多 服用Ⅱ类药物如抗生素氨苯磺胺时。95%的甲米 磺丁脲通常为结合状态，仅5%为游离药物，这就 意味着大多数药物被白蛋白所隔离并且处于无药 理活性的饨化状态。如果服用氨苯磺胺，它就会 @@5a 将甲苯磺丁脲从白蛋白取代下来，导致后者的血 药浓度迅速增加，与开始的5%相比此时几平 100%的药物呈游离状态。[注：甲苯磺丁脲的浓度 不会持续上升，因为药物会从血浆进入组织间液 大多数白蛋白分子含有 并且又到达新的平衡] 个结合刑药物游离 物浓度明显增大。 C.药物取代与V.的关系 C1类和1类药物合用 影响药物被取代下来的因素取决于V,和药物的 治疗指数。如果V很大，置换下来的药物会分布到 外周而且血浆内游离药物浓度的变化就无意义。如果 V,很小，不可能有很多新置换的药物进入组织，而且 e 血浆内游离药物浓度的增加就非常明显。如果药物的 治疗指数很小（见22页），药物浓度的增加就会有显 0 著的临床效果。[注：药物从白蛋白取代出来是药物相 互作用的最重要的原因之一】 当Ⅱ类药物同时服用时 【类药物会被置换下来。 Vl.药物的代谢 药物常通过生物转化和（或）排泄至尿液或胆汁而被 图1.13 消除。肝脏是药物代谢的主要场所，但有些特殊药物可经 当药物单用(A,B)或合用(C)时，1 过生物转化进入其他组织。[注：有些药物在用药前无活 类药物和Ⅱ类药物与白蛋白结合的 模式图。 性（前药），必须经过代谢转化为有活性的物质]
13 A.代谢动力学 1.一级动力学(first-order kinetics:药物的代谢转化是 由酶催化完成的，且大多数反应是遵守Michaclis-Menten 高剂量时.以0级动 动力学方程。4 学代谢，即恒量代 V=药物代谢速案=得 谢与剂量无关 临床大多数情况下药物的浓度[C远远小于Michaelis 100 常数Km,因此Michaelis-Menten方程式可简化为 V药物代谢滤率： 药物的代谢速率与游离药物浓度成正比，而且两者 间呈一级动力学关系（图1.14）。也就是说，药物在每 单位时间内以恒定比例代谢。 2.零级动力学(Zero-order kinetics片有些药物如阿司匹 林（见407页）、乙醇和苯妥英（见146页）用药剂量 低剂量时，以1级动 很大，因此C比Km大得多，速度方程变为： 力学代谢，即与剂量 V:药物代潮速米：管9=Vm 成正比 代谢酶会因游离药物的浓度过高而饱和，因此经过 图1.14 一定时间后代谢速率将保持恒定。这就是零级动力学过 药物剂量对代谢率的影响 程（或有时在临床上指非线性动力过程）。每单位时间 内药物以恒定量代谢。 B.药物代谢反应 肾脏不能有效地清除那些迅速透过细胞膜而重吸收到远 曲小管的亲脂性药物（见23页）。因此脂溶性药物必须首先 通过两种反应称为I相反应和Ⅱ相反应在肝脏代谢（图 1.15) 1.I相反应(phase I：I相反应是通过引人或暴露极性 功能基团如羟基和氨基，将脂溶性分子转换成强极性分 子的反应。相代谢反应可以使药物的药理活性增强 成园或维持不变 a.利用P-450酶系统的I相反应(phase reaction utilizing the p.-450 system:大多数I相反应由细胞 色素P-450系统（也称为微粒体混合功能氧化酶）催 化进行。 药物+O+NADPH+H:一→修饰过的药物+H,O+NADP 见16页关于此内容其他书籍的信息链接
14 第1章：药物的吸收、分布和消除 有些药物直接进 入Ⅱ相代谢 氧化还原和 或水解 结合物 1相反应后，药物被活化，无变化或大多数 被结合的药物通常 情况下，被灭活 是无活性的 图1.15 药物的生物转化 氧化过程是药物与细胞色素P-450的氧化形式结 合，然后通过与NADPH:细胞色素P-450氧化还原 酶相耦联的还原步骤引入氧原子。 异构酶：CYP2C9/10 b.P-450系统(summary of the p-450 system): 常见底物 诱导剂 P450系统对许多内源性化合物（留体，脂质等）的 华法林 装巴比罢 代谢以及外源性物质的脱氧化非常重要。细胞色素 利福平 P-450表示为CYP,由许多位于大多数细胞上，主要 布洛芬 甲苯磺丁脲 是肝脏和肠内的，含血红素的同工异构酶组成。注： 处于还原状态的异构酶经一氧化碳处理后，在450nm 异构燕：CYP2D6 或近450mm波长处产生特异峰，这就是P-450概念的 常见底物 诱导剂 由来1酶系的命名为一个数字后紧跟若表示亚系的大 写字母（如CYP3A),再添一个数字表示特异性的异 地昔帕明 构酶(CYP3A4)。每个异构酶都有广普和重叠的特性 丙米嗪 氯赈定醇 (见图1.16)。有些药物可诱导很多不同异构酶的合成， 普萘洛尔 因而促进代谢底物的清除，降低底物的浓度。相反抑 异构酶：CYP3A4/5 制生物转化会减少药物的清除，升高药物浓度。这些 过程的相互影响导致许多药物间的相互作用。 常见底物 L诱导剂 卡马西平 卡马西平 c. 无P-450系统参与的I相反应(phase I reaction 环狗菌素A 地寒米松 not involving the P.450 system):包括胺氧化反应 红表 巴比 (如儿茶酚胺或组胺的氧化)，酒精的脱氢作用（如乙 硝装地平 苯要英 推拉帕米 利福平 醇氧化)，以及水解反应（如普鲁卡因胺的水解）。 2.Ⅱ相反应(phaseⅡ上该相包括许多结合反应。如果1 图1.16 相代谢产物极性足够强，它便可以经过肾脏排泄。然而 一些具有代表性的P-450异构酶。 许多代谢物脂溶性太强而存留在肾小管内。其与内源性 物质的结合，如葡糖醛酸、硫酸、乙酸或氨基酸导致极 化，通常大多成为无治疗作用的易溶于水的化合物。葡
15 糖醛酸化是最常见和重要的结合反应。新生儿缺乏这种结合系统 因而对某些药物特别敏感如氯霉素（见321页）。[注：含有羟基 氨基或羧基的药物可直接进入Ⅱ相反应而不用经过I相代谢]强极 性药物耦联物随后可经肾脏排泄。 3.相反应过程的颠倒(Reversal of order of the phases):并非所有 的药物都按照从1相反应到Ⅱ相反应的顺序进行。例如，异烟册 首先经过乙酰化（Ⅱ相反应）然后水解成异烟肼酸(1相反应)。 练习题 选择一个最佳答案。 正确答案：C。浓度与时间呈正比关系为 级动力学。药物的坐餐期是恒定的 1.1以下哪项叙述是正确的？ A.弱碱能有效地通过胃上皮细胞吸收 级动力学反应药物消除的比例是恒定 B.同时服用阿托品能促进另一个药物的吸收 的，而不是消除量。以最大速度进行的 C,V,值高的药物可有效地通过胞浆透析移除 限速反应是零级动力学过程 一级动 学过程中浓商的对时数与时间是线件相关 D.紧张状态会减慢药物的吸收 E.如果药物的V,值很低，则大多数药物分布在细胞 13下列哪项不正确？ A.阿司匹林(pKa=3.5)在pH=25条件下 正确答案：D。最炼或情绪激动时可促进交感神 90%为脂溶性质子化形式 经兴奋，诚慢胃排空速度。胃内弱碱主要以带 B.碱性药物异丙嗪(pKa=9.1)在pH=7.4时 的离子化程度比H2时高 电质子化形式存在，不易透过胃上皮细胞。 托品是副交感神经阻断剂并可诚慢胃排空。服 C.弱碱性药物在小肠内吸收比胃内迅速 用阿托品会延缓药物吸收速度。V,值高说明药 D.酸化尿液可促进pKa=8的弱碱药物排出 物大部分在胞浆外采用透析也无效。V,值低说 E。不带电分子比带电分子更容易穿透细胞 明药物广泛地与胞浆蛋白结合。 E确答案：B。溶液的pH比pKa小得多 1.2对于通过一级动力学消除的药物以下哪项叙述是正确 时，BHB增加：因此当pH=2时B时 的？ 很高。对于1个pH单位的pKa酸性 A.药物的半衰期与血浆药物浓度成比例 分，HA年A=10,或90%是以阿司匹材 B.每单位时间消除量恒定 的质子化形式HA存在。弱碱在胃酸环 C.消除速度与血浆药物浓度成正比 章下更易离子化而不容易吸收。弱碱相 D.消除反应包括以最大速度进行的酶催化限速过 药物在酸性尿液中易离子化很难重吸收 不带电分分子在莫的胎质双层有更大的 E。药物浓度与时间成直线关系 度，因此更容易通过细胞膜
16 第1章：药物的吸收、分布和消除 1.4某病人接受与白蛋白亲和力高的A药物治疗，且 1.6以零级动力学过程消除的药物 服用量未超过白蛋白结合力。治疗方案中加入B A.比以一级动力学过程消除的药物更常见 药。B药也有高白蛋白结合力且剂量是白蛋白结合 B.浓度随时间呈指数性降低 力的100倍。服用B药后会发生如下哪种情况？ C.具有与剂量无关的半衰期 A.A药的组织浓度增加 D.浓度与时间呈直线相关 B.A药的组织浓度下降 E。每单位时间药物消除量恒定 C.A药的分布容积下降 D.A药的半度期下降 正确答案：D。药物以零级动力学过程消除时， E.增加A药将明显改变非结合B药的浓度 浓度与时间星线性关系。在大多数临末实践中 药物的浓度比Michaelis-Menten常数(Km)低 正确答案：A。A药大量与白蛋白结合，仅小部 得多。药物浓度的降低与时间星线性关系。药 分游离。A药的大部分存留在白蛋白内而无药 物的半衰期随剂量增加而上升。每单位时间内 理活性。如果服用B药，将会把A药从白蛋白 药物以恒定量消除。 置换下来，导致游离A药的血药浓度增加，使 得几乎100%的A药游离。A药从血浆转移到 1.7某药按一次剂量100mg服用，达峰浓度为 小肠液和组织。A药的V,增加，进入排泄器 20μgml。表观分布容积为（假定快速分布且测 的药物减少，因此药物的使用寿命延长。由于 定峰浓度前忽略清除) B药蛋白结合力有100倍之多，部分药物从白 A.0.5L 蛋白的解离对其血清药物浓度没有明显影响。 B.1L. C.2L 1.5葡糖醛酸与药物结合后 D.5L A.药物的水溶性降低 E.10L B.药物通常被失活 C.是1相反应的例子 正确答案：D。V=DC,D=体内总药量，C=血 D.成人和新生儿发生率相同 浆药物浓度。因此V=100mg(20μgm E.细胞色素P-450有关 =100mmg/(20mg/1L)=5L 正确答案：B。与葡特整酸结合后，药物难以 被其受体识别。葡糖醛酸带电，药物结合物办 溶性增大。结合是Ⅱ相反应。新生儿缺乏连接 酶。细胞色素P-450与I相反应有关 见Biochemistry(第2版)52页对于底物浓 见Biochemisry(第2版)8页对于Hender- 度对反应速度的影响的讨时论。 on-Hasselbalch方程的讨论。 2见Biochemistry(第2版)6页对于酸碱化学 4见Biochemiatry(第2)52页对于 的讨论。 Michaei-Menten动力反应的i可论a