7 线下面积(AUC)。曲线反应了药物的吸收程度。注：根据 这个定义，药物静脉注射为100%吸收]口服给药的生物利用 生物利用度=是AC×100 度是口服曲线下面积与静脉注射曲线下面积的比值（图 1.7)。 B.影响生物利用度的因素 一注射用药 1.首过效应(irst-pass hepatic metabolism:药物经过胃 肠道吸收后，先进入门脉血流然后进入体循环（见图 1.3)。如果药物迅速在肝脏代谢，则进入体循环的药量 一口服给药 就会减少。许多药物如普奈洛尔、利多卡因等在首次通 (注射) 过肝脏时经过明显的生物转化。 AC(口服) 2.药物的溶解性(solubility of drug:亲水性强的药物很难 时间 吸收，因为它们不能通过脂质丰富的细胞膜。矛盾的是 亲脂性极强的药物也很难吸收，因为它们完全不溶于体 液，因此不能通过细胞表面。能迅速吸收的药物，必须 既具有强疏水性但又有部分水溶性。 图17 3.化学不溶性(chemical instability:有些药物如青霉素 药物生物利用度的测定(AUC=曲线下面积) G(见302页)，在胃内pH环境下不能溶解。其他药物 如胰岛素（见258页）会在胃肠道被降解酶破坏。 4.药物制剂的特性：吸收还可能会受到与药物化学性质无 关的因素影响。如制剂颗粒大小、成盐类型，晶体的形 状以及敷料（如粘合剂和分散剂）等。这些因素影响药 物的溶解度，因此改变药物的吸收速度 C.生物等效性 如果两个同类药物具有相同的生物利用度和相似的达峰 时间则是生物等效的。如果生物利用度明显不同则是生物不 等效药物。 D.治疗等效性 如果两药具有相似的效能和安全性则为治疗等效性药 物。[注：临床效应通常由最大血药浓度和服药后达峰时间所 决定。因此两个生物等效的药物不一定治疗等效] V.药物的分布 药物分布是指药物离开血液进入间质（细胞外液）和（或） 组织细胞的过程。药物从血液转运至间质的过程主要取决于血
8 第1章：药物的吸收、分布和消除 流、毛细血管通透性、药物与血浆和组织蛋白的结合率以及药 A肝脏内皮细胞结构 物的相对疏水性。 大窗口使得药物可在肝脏血液 A.血流 和间质之间自由交换 血液流入组织毛细血管的速度因心输出量在不同组织 的分布不同而有很大的差别。流入大脑、肝脏和肾脏的血 流远远超过骨骼肌，脂肪组织血流速度则非常缓慢。 B.毛细血管通透性 毛细血管通透性由毛细血管的结构和药物的化学特性 所决定。 1.毛细血管的结构(capillary structure片毛细血管结构 B大脑毛细血管结构 因内皮细胞缝隙（紧密）连接处的基底膜部分不同而 有很大的变化。在大脑，毛细血管结构是致密的并且 星形胶质细胞足部突起、 没右缝隙连接（图18）。而在肝脏和脾脏，多而不许 基底膜 续的毛细血管使大量基底膜暴露出来，大的血浆蛋白 可可从出通过 a.血脑屏障(blood-brain barrier:药物要进入大脑 大脑内( 必须通过中枢神经系统(CNS)毛细血管内皮细胞 皮细胞 或被主动转运。例如大的中性氨基酸载体将左旋 紧密连接处两相邻细胞 多巴转运至大脑。脂溶性药物可迅谏渗诱入中枫 险合因此细胞物理连接 神经系统，因为它们可溶于内皮细胞膜。离子化 形成可阻止许多物质进 成极性药物通常不能讲入中板。因为中板内皮细 入大脑的致密的壁膜 紧密连书 胞没有缝隙连接因此药物难以通过。这些紧密相 邻的细胞形成紧密连接而组成所谓的血脑屏降 C大脑毛细血管通透性 (图1.8)。 2.药物的结构(drug structure)片药物的化学结构极大的 影响其穿透细胞膜的能力。疏水性药物，电子云分在 均匀日不带电指，可迅速通过生物膜。这些药物可落 带电齿 于脂膜内而穿透整个细胞表面。影响疏水性药物分布 脂溶性药 的主要因素是流向某处的血流量。相比之下，亲水性 体介导的转 药物，其电子云分布不均匀或带有正负离子，而不能 顺利通过细胞膜且必须穿过缝隙连接（见图1.8）。 C.药物与蛋白的结合 药物与血浆蛋白不可逆结合使其成为非扩散形式而减 慢其转运出血管的速度。结合无化学结构的特异性，并且 图1.8 发生在如胆红素等内源性物质通常所粘附的蛋白上。血浆 肝脏和大脑毛细血管横切面。 白蛋白是主要的药物结合蛋白，它还可作为药物的储备
库。如当游离药物浓度由于代谢或消除下降时，结合的药物 会与蛋白分离。这样维持了恒定比例的血浆游离药物浓度 (见11页对药物蛋白结合的进一步讨论)。 IV.分布容积 分布容积(V,)是药物分散至体液的假设容积。尽管表观分 布容积没有物理或生理意义，但有时对于比较药物在体内含水 腔室的分布非常有用（图1.9）。 A.体内含水腔室 一旦药物进人体内，不管采用何种给药途径，它均可分 布至体液3个功能独特的腔室或隔离在某些细胞部位。 1.细胞浆室(plasma compartment如果药物分子量很 大或与胞浆蛋白广泛结合，而无法移出毛细血管的缝隙 一间质液容积 连接，便可有效地存留在浆膜腔（血管的）。结果药物 细胞内液容积 分布在约为体重6%的容积内（血浆），即对于70g体 重的人约4L体液。氨基苷类抗生素就是以这种方式分 布的（见314页）。 2.细胞外液(extracellular fluid上：如果药物分子量低但却 是亲水性的，药物可通过毛细血管缝隙连接进人细胞间 液。然而亲水性药物不能通过细胞膜进入细胞内的水 细胞 相。因此这些药物分布在细胞浆液和组织间液内，两者 构成细胞外液。细胞外液为体重的20%，即对于70k 体重的人约为14L。 细胞外液容积 3.整个体液(total body water:如果药物分子量小且是疏 水性的，它不仅可以通过缝隙连接进入组织间隙，而且 还可以通过细胞膜进入细胞间液。因此药物分布于约为 体重60%的容积内，即对于70kg体重的人约42L容积。 4.其他部位(other sites:对于孕妇，胎儿可以存储药物 因而增加分布容积。药物如硫喷妥钠，它可储存在脂肪 内，通常也有较高的分布容积。 B.表观分布容积 药物一般不会仅局限于某个含水腔室。绝大多数药物则 是分布在几个腔室内，多与细胞内物质结合，如脂质（脂肪 图1.9 细胞和细胞膜内含量丰富)蛋白质（胞浆和细胞内含量丰 体重70kg的人体内各种分布容积的 相对大小
10 第1章：药物的吸收、分布和消除 官)或核酸（细胞核内含量丰富）。因此药物分布容积常称 为表观分布容积或V 1.V。的测定 a.药物不消除的V。(distribution of drug in the absence of elimination上药物分布的表观容积V,是由注射标 准剂量药物所确定，它开始时分布在整个血管系统。 药物会从血浆进入组织间隙和细胞内，导致血浆药物 分布相 浓度随着时间逐渐降低。做个简单的假设，如果药物 不从体内清除，那么随若时间的变化药物会达到平台 浓度（图110）。血管内的药物浓度就是总服药浓度 除以分布容积，V: C=D/W,或V=DC 火速注射 C=血浆药物浓度 围110 D=体内药物总量 次注射后血清药物浓度、假设药物分 例如，药物剂量为25mg,血浆浓度为1.0mg/L 布但不消除 那么V=25mg(1.0mgL)-251 b.药物消除的V,(distribution of drug when elimination is present:事实上，药物会从体内消除，并且血浆 浓度与时间曲线显示二相分布。第一相时药物迅速从 血浆进人组织间隙和细胞内液，药物的快速分布使得 血药浓度降低。接着是第二相慢消除相，药物离开血 浆并通过肾脏或胆汁清除或肝脏的生物转化从体内消 失（图111）。药物的清除速率通常与药物的浓度 (C)成正比，即大多数药物以一级速率消除。如果 1.5 做nC(不是C)与时间的点图（图1.12）会得到 个与时间的线性关系， c.瞬时分布药物浓度的计算(calculation of drug concen 0.7 消除相 tration if distribution were instantaneous:假设药物 0.5 注射时消除就已开始，而且持续整个药物分布过程。 0.25 分布相 药物的血浆浓度C可回推至0时（注射时）的浓度 3 时间 C,即分布瞬时发生时的药物浓度。例如，给病人注 射10mg药物，血药浓度按0时推算为C=1.0mg/L 一快速注射 (图1.l2所示)，V10mg(1.0mg/L）=10L。 图1.11 d.模型间不均匀的药物分布(uneven drug distributio, 0时单次注射后血清药物浓度。假定药物 between compartment):表观分布容积是假设药物 分布后消除。 在单室均匀分布。然而，大多数药物在多室不均匀分 布，并且分布容积并不代表真实生理容积而是反映药
物胞浆外与胞浆内分布的比值。但是V,仍有较大用途 因为它可用来计算达到所需血药浓度的药物剂量。例 布相 消除相 如，若洋地黄达不到足够的血药浓度就不能有效控制心 律失常。假设血浆药物浓度是C,理想的洋地黄浓度 如果药物立即分布，外 (临床研究所得)更高为C。医生必须清楚药量得增加 推到0时，预测药物浓 多少才能使药物的浓度从C,增至C2 C。m1 度为C。 V,×C,=初始药量 V,×C达到所需药物浓度的药量 两者之差就是需要增加的药量即V。(C,C,)。 2.高V,值对药物半衰期的影响(effect of a large Vd on the half-life of a drug上高V.值对药物的半衰期影响很大，因 时间 为药物的清除依赖于每单位时间内转运至肝脏和肾脏的药 一快速注射 量。药物向消除器官的转运不仅由血流量决定也与血浆药 物浓度有关。如果一个药物的V,很大，大部分药物在胞浆 国112 外而不能进入分泌器官。那么任何增加分布容积的因素都 0时单次注射后血清药物浓度 可导致半衰期延长，并使药物的作用时间延长。[注：过高 对数刻度的曲线图。 的V,值表示药物被隔离在某些器官或腔室内 Vl.药物与血浆蛋白的结合 药物分子可与血浆蛋白（多为白蛋白）结合。结合的药物无药 理活性，仅游离药物即非结合药物才能作用于靶组织引发生理效 应。因此，与血浆蛋白结合后，药物就被“束缚”或变得无活性。 【注：低蛋白血症会改变游离药物浓度] A.白蛋白结合力 药物与白蛋白结合是可逆的并可能表现为低结合力（一个 药物分子与一个白蛋白分子结合)或高结合力（多个药物分子 与一个白蛋白分子结合)。药物也可以有多种可变的亲和力 白蛋白与阴性药物（弱酸）和疏水性药物亲和力最强。大多数 亲水性药物和中性药物不能与白蛋白结合。注：许多药物被设 计成疏水性，因为这种特性使其口服易于吸收] B.药物与血浆蛋白竞争性结合 若同时服用两种药物，每种药都与白蛋白有较高的亲和 力，它们会竞争结合部位。与白蛋白结合力高的药物可分为两 类，根据药物的剂量（临床用药量）与白蛋白结合力（白蛋白 毫摩尔数乘以结合位点数，图1.13)的比较分类