第1章：药物的吸收、分布和消除 A.肠道内给药 肠外给药：V,IM,S0 1.口服(orl:口服是最常用的给药途径，但也是变化最 舌下给转 大的途径，并且药物需要经过最为复杂的通路才能达到 组织。一些药物从胃部吸收，然而十二指肠通常是药物 吸入给到 口服 进人体循环的主要通路，因为它的吸收面积较大。[注： 大多数经胃肠道吸收的药物进人门脉循环，而且在分布 到体循环之前到达肝脏（图13）。许多药物口服时，由 透皮帖剂一 于小肠或肝脏的首过效应而限制了其疗效。例如，超过 90%的硝酸甘油在首次通过肝脏时就被清除了药物与食 物同时摄人也能影响吸收。胃内的食物延缓胃排空时 间，以致被胃酸破坏了的药物，如青霉素，变得无法吸 收（见302页)。[注：包裹肠衣的药物在酸性环境下传 肠内给一 到保护而且防止对胃部的刺激。此种特殊的制备方式， 使得药物的释放延长，而成为恒释制剂 2.舌下给药(sublingual:置于舌下可使药物扩散至毛细 图1.2 血管网，进而直接进入体循环。这种给药途径的优点是 常见给药方式。(V=静脉注射：IM=肌内给 药物可绕过小肠和肝脏而不被代谢失活。 药：S:=皮下给药 3.直肠给药（rectal):50%的直肠血流绕过门脉循环，因 此药物在肝脏的生物转化可降至最低。舌下和直肠给药 都有其独特的优点即防止药物被肠道的消化酶或胃酸破 坏。如果口服会引起呕吐或病人有呕吐症状，那么直肠 服药途径就非常有效。注：止吐药常通过直肠给药 B.肠道外给药 肠道外给药途径多用于胃肠道难吸收的药物，以及如 胰岛素等在胃肠内吸收不稳定的药物。不经肠道给药也用 于意识丧失的病人和药物必须迅速起效的情况。肠道外给 药是最能控制进入体内药量的给药途径。三种主要的肠道 外给药途径是血管内（静脉或动脉）、肌内和皮下给药（见 图12)。每种途径都有其优点和缺点。 1.静脉注射(intravascular上静脉注射(IV)是最常用的 肠外给药途径。对于口服不能吸收的药物通常没有其他 选择。静脉给药，药物可绕过胃肠道而避免肝脏的首过 效应。此种途径可使药物迅速起效，而且可以最大程度 地控制循环药物浓度。然而，与经胃肠道给药不同，注 射药物不能通过呕吐剂或与活性炭结合的方式清除。静 脉注射可能因药物污染而带入细菌，引起溶血或由于将 高浓度药物过快转入血浆和组织而引起其他不良反应
因此必须严格掌握注射速度。动脉注射(1A)也应 考虑相同的问题。 2.肌内注射(intramuscular：上肌内注射的药物可以是 药物静脉注射后直接进人 水溶液或特殊处理的贮藏制剂，一般是非水溶性药 血液循环面目也省接到 物悬液如乙二醇或花生油。水溶液中的药物吸收很 身体的其他部位 快，而贮藏制剂的吸收则较慢。当溶剂在肌肉周围 打扩散时药物则沉积在注部位。药物溶解缓慢 可以在较长的时间内维持恒定剂量。第130页就提 到氟哌啶醇癸酸盐恒定释放的例子，药物在肌内缓 慢释放从而产生了长期的神经安定作用。 3.皮下注射(subcutaneous):该途径与肌内注射 样，需要先吸收而且比静脉注射吸收慢。然而皮下 注射减少了静脉注射的危险性。[注：将少量肾上腺 其他部 素与药物合用可限制药物的作用部位。肾上腺素作 为局部血管收缩剂可抑制药物如利多卡因等在给药 药物口服后首先出现 部位的扩散]其他采用皮下注射给药的例子还有皮下 脏广衫代谢后 植人固体如硅胶囊使避孕药左炔诺孕酮长期发挥作 达身体的其他部 用（见268页），也可以将可控药泵植入糖尿病病人 皮下以恒速释放胰岛素。 图1.3 C.其他给药方式 口服药物可能存在的首过效应。(V=静 脉注射) 1.吸入给药(inhalation小：吸人给药可使药物经较大 的呼吸道黏膜表面和肺上皮迅速吸收，产生几乎与 静脉注射同样快的效应。这种给药途径多用于气体 药物如麻醉剂或在气雾剂中扩散的药物。该途径对 患呼吸道疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病的病人特别 有效和方便，药物可直接达到作用部位从而可减少 药物全身性不良反应（见219页） 2.经鼻给药(intranasal上去氨基精加压素就是采用经 鼻给药方式来治疗糖尿病性尿崩症；治疗骨质疏松 的触鱼降钙素（一种肽类激素）也是制成鼻喷剂使 用。毒品可卡因通常经鼻嗅闻吸人给药。 3.鞘内注射/心室内给药(intrathecal/intraventricu- ar):某些情况下必须将药物直接注入脑脊液 (CSF),如用甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病（见 379页)。 4.局部给药(topical:若需要药物发挥局部效应，则 采用局部给药方式。如将克霉唑霜剂直接涂抹于皮
第1章：药物的吸收、分布和消除 肤，治疗皮肤癣菌病；阿托品直接滴于眼球，扩瞳以测 定屈光不正。 水游性药物过 脂溶性药物溶解 5.经皮给药(transdermal:将药物擦在皮肤上， 穿透皮肤 通道或膜孔被 于膜内被动扩散 发挥全身效应。药物的吸收率可因用药部位皮肤的生理 动打酸 特点而变化。若使药物持续释放，常采用经皮给药方式， 如抗心绞痛药硝酸甘油的使用。 D 川.药物的吸收 D D 吸收是指药物从给药部位到血液循环的过程。吸收速度和效 率与给药途径有关。药物静脉注射吸收非常完全，即药物可全部 到达循环系统。其他给药途径导致药物部分吸收，因此药物的生 物利用度较低。例如口服给药，药物必须先溶解于胃肠液，然后 才能渗人小肠上皮细胞。所以疾病状态以及消化道中的食物都会 影响吸收过程 A.药物在胃肠道中的转运 载体介导的 主动转运 药物根据其化学特性，可通过被动扩散或主动转运的方 式经胃肠道吸收。 1.被动扩散(passive diffusion药物被动扩散的驱动力是 图1.4 腔室隔膜的浓度梯度，即药物从高浓度区扩散到低浓度 药物通过胃肠道上皮细胞膜的示意图 区。被动扩散不需要载体，没有饱和性，没有结构特异 性。大多数药物都是通讨该方式进人体内。脂溶性药物 可迅速通过绝大多数生物膜，而水溶性药物则通过水通 道穿透人生物膜（图1.4）。 2.主动运输(active transport):药物在特殊载体蛋白的作 用下跨过生物膜。与天然代谢物结构相似的一些药物利 用这些特殊的载体蛋白完成跨膜主动转运。主动转运需 要消耗能量并且通过水解三磷酸腺苷释放能量来驱动 (见图1.4)。药物可逆浓度梯度转运，即药物可从低浓度 区域转运至高浓度区域。此过程受到载体饱和限速的影 响，类似酶的催化反应，即当底物浓度最高且与酶结合 最大时可达到最大反应速度。· B.pH对药物吸收的影响 大多数药物为弱酸或弱碱性物质。酸性药物(HA)释放 一个什形成一个带电荷的离子化合物： :见16页关于此内容其他书籍的信息链接
HAH+A 弱碱(BH)也可释放一个；然而碱性药物的质子化形式 通常是带电荷的，失去一个质子可产生不带电荷的碱(B)。 BH'2B+H 1.非离子型药物的跨膜转运(passage of an uncharged drug through a membrane片：非离子状态的药物会更迅 速穿透细胞膜（图1.5）。因此对于弱酸，不带电荷的 A粥酸 HA可穿透细胞膜，而A则不能。对于弱碱，不带电荷 的形式一B可通过细胞膜，而BH不可以。因此，每 脂 个药物在吸收部位可通透的有效浓度是由其带电荷和不 带电荷形式的相对浓度所决定。两种形式的比例，又由 A 吸收部位的pH和弱酸或弱碱的强度，表示为pKa(图 1.6)决定。注：pKa是反映化合物与质子相互作用的强 HA 度。pKa越低，药物的酸性越强。相反，pKa越高，碱 性越强]当药物的可通透形式在整个体液内的浓度相等时 即达到分布平衡。高脂溶性药物可迅速通过细胞膜而且 通常以血流速度进入组织。 2.膜两侧药物浓度的确定(determination of how much dr- 房室 ug will be found on either side of a membrane )pKa 酸碱浓度的比例与pH的关系可通过Henderson-Hassel山- B弱碱 lch公式表示3： 非质子化分子 pH=pKa+log 「质子化分子1 酸：H-pKa阁 黄：H-Ka6品 该公式可用来计算因不同的pH而分隔的腔室膜两 侧药物浓度，如胃(pH为1~1.5)和血浆(pH7.4) 注：非离子化药物的脂溶性直接决定其平衡速度] 房室 房宝 C.影响药物吸收的物理因素 国15 1.吸收部位的血流(blood flow to the absorption site:小 A.非离子型弱酸跨脂膜扩散 肠内血流量比胃内的大得多，因此药物在小肠内的吸收 B非离子型弱跨脂膜扩敢 见16页关于此内容其他书籍的信息链接
第1章：药物的吸收、分布和消除 当pH小于pKa时质于 当pH大于pKa时，去质子 化型HA和BH占多数 化型A和B占多数。 当pH=pka HA=A和B肝=B pH<pKa pH>pKa 图1.6 药物在离子化形式和非离子化形式之间的分布取决于环境的pH和药物的ka。为便于作图，药物的pka被设为6.5。 比胃内多。[注：休克会使表皮组织血流量严重降低】 这种情况下皮下注射药物的吸收最差] 2.可供吸收的总体表面积(total surface area available for absorption片由于小肠有非常丰富的微绒毛，其体表面 积大约是胃的1000倍；因此药物通过小肠吸收更为有 效。 3.在吸收表面停留的时间(contact time at the absorption surface:如果药物经过胃肠道的时间太快，如腹泻 吸收效果会很差。相反，任何阻碍药物从胃到小肠的因 素都将会减慢药物的吸收速度。[注：副交感神经兴奋 加快胃排空速度，而交感神经兴奋（如由于锻炼或紧张 情绪刺激)延长胃排空时间。同样胃内的食物会稀释药 物并减慢排空。因此，用餐时服药通常会减慢吸收] V.生物利用度 生物利用度是指体循环药物量占整个服用药量的比例。生 物利用度也表示为药物以非化学变化的形式到达体循环的那部 分。例如，如果口服100mg的药物，70mg药物以原形吸收，其 生物利用度即为70%。 A.生物利用度的测定 生物利用度是将经某特定给药途径（如口服）所达到 的血浆药物浓度与静脉注射血浆药物浓度，后者使药物全 部进入体循环，进行比较计算而得。药物口服时，仅有部 分药物进入血浆。通过时间血浆药物浓度曲线，可测定曲